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보고서

연구보고서 기본정보

미생물 유래 천연물의 생합성경로 규명 및 재설계

연구보고서 개요

기관명, 공개여부, 사업명, 과제명, 과제고유번호, 보고서유형, 발행국가, 언어, 발행년월, 과제시작년도 순으로 구성된 표입니다.
기관명 NDSL
공개여부
사업명
과제명(한글)
과제명(영어)
과제고유번호
보고서유형 report
발행국가
언어
발행년월 2022-03-01
과제시작년도

연구보고서 개요

주관연구기관, 연구책임자, 주관부처, 사업관리기관, 내용, 목차, 초록, 원문URL, 첨부파일 순으로 구성된 표입니다.
주관연구기관 서울대학교
연구책임자 윤여준
주관부처
사업관리기관
내용
목차
초록 □ 연구개요 본 연구는 신약개발을 위한 미생물 유래의 천연물 생합성 분야에서 해결해야 할 근본적 문제들 중 다음의 문제점을 해결하고자 함. ⒧ 심각한 사회적 문제인 다제내성 그램음성균에 대한 항생제 개발을 위해, ① aminoglycoside 항생제인 streptomycin/kasugamycin 중 복잡한 생합성 단계를 거쳐 생성되는 것으로 예상되는 N-methyl-L-glucosamine/kasugamine moiety의 생합성 과정을 최초로 규명하고, ② kanamycin/gentamicin 등의 생합성 경로와의 조합생합성을 통한 다제내성 그램음성균用 신규 항생제 선도·후보물질 개발 ⑵ 천연물 중 산업적으로 가장 중요한 polyketide 화합물의 조합생합성을 이용한 구조적 다양성 확대를 통한 실질적 신약개발을 위해서, 중요 면역억제제인 FK506을 대상으로, ① polyketide 생합성 효소인 polyketide synthase (PKS)의 module의 삭제 또는 domain과 post-modification 유전자의 재조합을 통해 구조적 다양성 극대화와, ② 이를 통한 면역억제 활성이 제거된 신경재생제/발모제 선도·후보물질 개발 ⑶ 궁극적으로 미생물 유래 천연물 의약품의 생합성 과정을 규명하고, 생합성 유전자집단을 재설계·조합·발현하여 화학합성이 어려운 미생물 천연물 의약품의 “생물학적 전합성 (total biosynthesis)” 기술 개발 □ 연구 목표대비 연구결과 ■ Streptomycin 중 N-methyl-L-glucosamine moiety와 kasugamycin 중 kasugamine moiety의 생합성 유전자를 선별하고, 해당 효소를 발현·정제하여 생합성 경로를 규명하기 위한 in vitro 효소 반응을 수행하였음. 이를 통해 N-methyl-L-glucosamine 생합성 과정에 일차대사 효소가 관여할 가능성이 매우 높음을 확인하였음. 또한 kasugamine의 생합성 경로를 in vitro 효소 반응을 통해 확인하고, 조합생합성을 통해 이종숙주 내에서 생합성 중간체의 생산을 확인하였음. Aminoglycoside 생합성 정보를 활용하여 aminoglycoside 내성 그램음성 병원균(녹농균과 대장균)에 대하여 우수한 항균 활성을 나타내는 새로운 scaffold의 신규 유도체 8종의 조합생합성에 성공하였음(정량목표 초과달성). ■ FK506의 면역억제와 신경재생/발모 활성 조절에 주요한 화학구조를 결정하는 FK506 PKS의 module 또는 domain과 post-modification 유전자의 재조합을 통해 총 19종의 신규 유도체 개발에 성공하였음. 이는 당초 계획한 정량목표(10종 이상의 FK506 유도체 개발)를 초과 달성한 결과로, 상기 신규 유도체들의 면역억제/신경재생/발모활성 분석을 통해 구조-활성 상관관계를 규명하였음. 최종적으로 면역억제 활성은 제거되고 우수한 신경재생 효과를 보이며, 생산성 측면에서도 우수한 결과를 보인 신규 FK506 유도체를 후속연구를 위한 후보물질로 선정하였음. □ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성) ■ Aminoglycoside 항생제인 streptomycin/kasugamycin의 생합성 경로를 최초로 규명함으로써 당화합물 생합성의 새로운 생화학 반응과 효소들의 기능을 규명하는 학문적인 성과를 기대할 수 있으며, 다제내성 그램음성균의 치료가 가능한 신규 항생제 개발의 원천기술을 제공할 것임. ■ 일시적 개선이 아닌 신경재생 자체를 유도하여 질병의 원인을 치료하는 신경재생물질을 개발함으로써 다양한 신경 손상에 의한 질환의 극복이 가능할 것이며, 부작용이 적은 신규 발모제의 개발은 막대한 의약품, 화장품 시장의 개발이 가능함. ■ 복잡한 구조로 인해 화학적 변형이 어려운 천연물의 “생물학적 전합성” 기술의 개발은 향후 천연물 의약품 생산의 개념을 근본적으로 변환시킬 수 있는 원천기술임. (출처 : 연구결과 요약문 2p)
원문URL http://click.ndsl.kr/servlet/OpenAPIDetailView?keyValue=03553784&target=REPORT&cn=TRKO202200015398
첨부파일

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ICT 기술분류
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