| 초록 |
제1장 연구의 목적 및 필요성 ☐ 고령화와 치매환자의 증가 ○ 우리나라는 세계에서 가장 빠른 고령화 진행으로 국민들의 노년기 신체적, 정신적 건강한 삶에 대한 관심이 증가하고 있음. 평균수명 남자 75.1세, 여자 81.9세, 평균 78.5세로(2005년) 매년 꾸준히 증가함. ○ 65세 이상 노인의 사회구성비는 1995년 5.9%에서 2001년 7.6%, 2005년 9.3%로 이미 고령화 사회를 지났고, 2022년에는 14%를 넘어 초고령화 사회가 될 것으로 전망됨. ○ 우리나라의 65세 이상 노인 인구의 치매 유병율은 약 8.3%로 약 36만 명으로 추산되고 있으며, 노인인구의 급증으로 2010년에는 65세 이상 노인 인구가 약 500만 명으로 추산되어 약 43만 명의 치매환자가 있을 것으로 예상됨(자료: 한국의 사회지표, 통계청, 2005). ○ 최근 선진국에서는 얼마나 오래 사느냐는 문제와 함께 얼마나 인간답게 살고 인간답게 죽을 수 있느냐는 문제가 대두되고 있는데, 알츠하이머치매는 기억력 상실, 변뇨실금, 편집적 사고 및 실어증 등의 증세로 인한 인간 삶의 질적 파괴를 초래하므로 살아 있어도 한 인격체로로서의 가치를 잃게 함. 미국 국립보건원의 통계에 의하면 현재 알츠하이머를 앓고 있는 미국인은 500만 명이 넘으며 1인당 의료비와 간병에 연간 $47,000가 소요되는 것으로 추정됨. ○ 퇴행성뇌질환의 대표적인 질환으로는 알츠하이머병, 파킨슨병, ALS, 그리고 헌팅톤병이 포함되며, 이들 질환은 유전성 혹은 산발성 (sporadic) 원인에 의해 어떤 특정 신경계통만 선택적으로 병변을 일으키며, 오랜 기간에 걸쳐 서서히 진행되는 것이 특징임. 이러한 선택적 병변으로 인해 각 질환은 특이한 임상소견을 나타내며, 예를 들면, 알츠하이머병은 치매, 파킨슨병은 운동증상, ALS는 수의근위축과 무력증을 나타냄. 그러나 이러한 상이점에도 불구하고 이들 Z질환들은, 임상적 병리적으로 서로 유사한 점이 있으며, 병의 발생은 환자의 연령과 밀접한 연관이 있어서, 산발성 질환의 경우 고령일수록 발생빈도가 급격히 증가하며, 또한 이들 질환들은 산발성이든 유전성이든 세포의 사멸기전에 있어서 분자생물학적으로 유사한 점이 많음. ○ 치매 및 경도인지장애의 공통적인 과제는 1) 인구의 노령화에 따라 유병률이 높아지고 있고, 이들 환자들을 치료하기 위한 사회적 burden이 날로 증가하고 있으며 2) 이에 대해서는 이들 질환의 진행을 늦추거나 정지시키는 신경보호치료, 또는 사멸된 신경세포들을 새로이 보충하는 신경재생치료가 근본적인 해결책이고 3) 이런 치료법은 분자생물학적인 표적을 통한 신약개발, 또는 세포 및 유전자 치료를 통해 이루어질 수 있으며 4) 이들 질환을 위한 효과적인 신경보호 혹은 신경 재생치료를 위해서는, 증상이 나타나기 전인 전임상 단계에서 진단을 할 수 있는 조기진단법이 필수적임. ○ 치매 및 경도인지장애의 치료 전략은, 1) 병이 생기는 것을 방지하는 일차적 예방 2) 병의 지속적인 진행을 방지하는 이차적 예방 3)병변으로 손상된 뇌조직을 새로운 세포로 복구하는 신경재생 등이 있음. 일차적 예방을 위해서는 병의 원인, 혹은 환경 및 유전적 위험인자 (risk factors)를 발견하여, 이들 질병에 걸리기 쉬운 사람군을 찾아내는 것이 필수적임. 이를 위해서는 역학조사 (epidemiology)와 유전자 연구 (genetic study)가 필요함. 북미주와 유럽에서는 이미 이러한 연구가 지난 30년간에 걸쳐서 꾸준히, 일본에서는 최근에, 실행 되어오고 있으며, 특히 가계조사를 통한 유전자 역학조사를 통해 퇴행성뇌질환의 병인에 대한 연구가 괄목할만한 진전을 이루고 있음. 또한 유전학적 연구기술의 발달과 함께, 환경적 요인이 유전적 요인과 상호작용 하는 기전이 밝혀지고 있음. ○ 알츠하이머병 및 혈관성 치매가 혼재된 혼합형 치매가 전체 치매인구의 약 90%를 차지함 (Dementia UK, 2010). ☐ 혈관성 및 혼합형 치매 비율 ○ 우리나라는 혈관성 및 혼합형 (알츠하이머병 & 혈관성) 치매 비율이 48.6% (NSCR, CREDOS 2010)로 약 30%인 서양에 비해 높으며, 일본 역시 48.5%로 우리나라와 비슷함. ○ 치매에 의한 사망률을 비교해 보면 알츠하이머병 보다 혈관성 치매를 동반하였을 경우 사망률이 증가하는 것으로 보아 혈관질환의 관리를 통해서도 사망률을 낮출 수 있음. ○ 아밀로이드베타가 뇌와 뇌혈관벽에 축적되면서 알츠하이머병외에도 아밀로이드맥관병증 (CAA) 발병도 증가되어 병의 진행이 촉진되는 등 악순환을 유도하고 있음. 대뇌 아밀로이드 맥관병증 (cerebral amyloid angiopathy, CAA)은 알츠하이머병에서 일반적으로 나타나는 증상이며 이는 뇌출혈 가능성을 현저히 높일 가능성이 있음. 또한 조직형 플라스민 활성제 (tissue plasmin activator, tPA)는 serine protease로 zymogen plasminogen을 plasmin으로 전환시키는 역할을 하며, 기본적인 역할은 혈전 분해작용으로 혈전이 생성된 후 내피세포에서 혈관으로 분비되어 혈전용해가 이루어짐. 이전에 AD 유전자를 이식한 생쥐(Tg2576)에서 CAA를 가지는 혈관벽과 노인반 (senile plaque) 모두에서 혈전을 분해하는 단백질 분해효소인 tissue plasminogen activator (tPA)가 함께 축적되어있다는 것이 보고된 적이 있음. ☐ 치매 진단을 위한 바이오마커 ○ 혈액내의 단백질 중 일부는 세포 사이에 메시지를 전달하며 이러한 단백의 변화와 알츠하이머와 동반되는 인지기능의 저하 등의 증상과의 연관성이 있을 것으로 예상됨. 한 가지 가설은 알츠하이머 질환에서 축적되는 물질을 제거하는데 필요한 혈액 세포 생산에 문제가 생겼다는 것임. 뇌와 상호작용하는 면역세포와 신호전달물질 등의 변화가 알츠하이머 증상이 뚜렷해지기 전에 일어난다고 보여짐. 따라서 이 변화의 모양을 살피면 현재 진행 중인 치매뿐 아니라 수년 후에 증세가 나타날 치매까지 예측할 수 있을 것으로 예상됨. ○ 알츠하이머치매는 확진을 위해서는 뇌부검에 의존하고 있음. 현재 치매진단은 임상적 진단 (신경심리검사)에 의존하고 있으므로 치매조기발견은 어려운 실정임. 경도인지장애 (MCI)의 경우 30-50%정도는 5년내 AD로 진행되고 있어서 경도인지장애환자가 AD로 이환되는 경우를 예측할수 있는 바이오마커가 필요함. 치매의 조기발견을 위해 바이오마커를 발견하려는 노력에는 신경심리학적 지표, 뇌영상학적 지표, 뇌생화학적 지표, 유전학적 지표등의 연구가 있음. ○ 치매를 위한 생물학적 마커의 주된 목적은 진단(diagnosis), 병의 진행정도, 약물의 효과검증, 예측(prediction)으로 나눌 수 있음. 개발된 모든 마커들은 민감도(sensitivity), 특이성(specificity), 신뢰도(reliability), 유효성 또는 타당성(validity)이 검증되어야 함. 마커개발의 문제점은 오랜 기간동안 임상 또는 전임상의 단계에서 확인되어야 하는 점임. 이러한 특징을 고려할 때 마커개발 뿐만 아니라 지속적으로 관찰하고 검증할 수 있는 시스템이 동시에 이루어 져야 하며, 두 요소가 톱니바퀴처럼 굴러갈 때 신뢰할 수 있는 마커가 나올 수 있음. ○ 방사능표지자를 사용한 뇌영상연구는 알츠하이머 치매의 진단에 활용될 수 있음. 뇌의 부검 없이 알츠하이머치매의 진단을 정확하게 내릴 수 있게됨. 그러나 정상인 또는 경도인지장애환자에게서 사용하기에는 부담이 있음. ○ 진단타겟으로써 혈액은 매력적임. 정상인으로부터 채취하기가 용이하므로 거부감이 없음. 따라서 혈액으로부터 마커를 개발하려는 노력은 선진국에서부터 활발하게 이루어지고 있음. 특히 최근 발표에 따르면 미국 스텐퍼드대학 그룹에서 혈액을 사용하여 치매환자에서 나타나는 단백질 패턴을 분석하여 18개의 단백질의 특이성을 확인하였음. 이 연구도 경도인지장애환자를 추적 조사하여 그 마커의 예측 정확도를 점검하였음. ○ 바이오마커 개발에는 두 가지 전략으로 접근하여야 함. 첫째는 치매조기발견을 위한 바이오마커의 개발이고 두 번째는 질환의 진행 상태를 모니터할 수 있는 바이오마커 (대리표지자, surrogate marker)의 개발이 이루어져야 함. 현재 치매를 치료하기 위한 신약개발이 다수 이루어지고 있으나 신약후보물질들의 효능을 입증하기 위한 대 |
