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#1월 우수전문가 동향보고서(KOSEN Expert Insight)# 이 자료는 광주과학기술원 에 계신 손영옥전문가 께서 작성해주셨습니다. 1. 퇴행성관절염(osteoarthritis: OA) ○ 퇴행성관절염은 연골조직이 점진적으로 닳아 없어지는 점진적이고 비가역적으로 일어나 삶의 질을 떨어뜨리는 퇴행성질환으로서, 노년층 10명 중 8명이 앓고 있는 질환임. ○ 퇴행성관절염은 관절을 보호하고 있는 연골의 손상 또는 관절을 이루는 뼈와 인대 등에 손상이 일어나서 장기간에 걸쳐 비가역적으로 연골조직이 닳아 없어짐으로써 생기는 질환임. ○ 퇴행성관절염은 통증과 일상생활의 활동장애 및 운동장애를 유발하여 삶의 질을 저하시키고 치료 등에 천문학적인 사회적 비용을 소비하는 가장 대표적인 퇴행성질환임. 2. 연골세포 및 연골조직 ○ 연골세포(chondrocytes)는 발생 과정에서 간충직세포(mesenchymal cell)로부터 분화하여 연골조직 (cartilage)을 형성함. 연골조직(cartilage)은 연골세포(chondrocyte)와 연골기질분자(extracellular matrix, ECM)만으로 구성된 조직으로서, 연골세포에 의한 지속적인 ECM 합성과 분해를 통해 조직의 항상성이 유지됨. ○ 연골조직은 관절에 가해지는 물리적인 힘(mechanical loading)을 흡수하고 분산시켜줌과 동시에 관절 간의 기계적 마찰을 줄여줌으로써 골격의 움직임을 원활히 해주고 뼈를 보호해주는 역할을 함. ○ 연골세포에 의해 합성되는 ECM 분자 중 연골조직에 가장 많이 존재하는 기질분자인 제2형 콜라겐(type II collagen)과 aggrecan은 상호 교차적 구조를 이루어 연골조직의 기능과 기계적 성질을 제어함. 3. 연골퇴행과 퇴행성관절염 ○ 연골세포에 의한 연골조직의 항상성(homeostasis) 조절의 실패는 점진적이고 비가역적인 연골퇴행(cartilage destruction)을 유도하게 되며 퇴행성관절염(osteoarthritis, OA)으로 이어짐(그림 1). ○ 연골세포의 퇴행성 반응 과정 ―연골세포에 의한 이화작용 및 동화작용 사이의 불균형으로 인한 염증성 cytokine의 분비와 이에 따른 matrix metalloproteinase(MMP)의 합성 및 활성화로 연골조직을 구성하는 ECM 분자의 분해 ―연골세포의 특성이 소실되는 탈분화(dedifferentiation)에 의한 ECM 합성 감소 ―연골세포의 자살(apoptosis) ―염증성 cytokine의 분비에 의한 염증반응 ○ 연골퇴행은 노화, 비만, 유전적 요소, 호르몬 분비 변화 등과 같은 시스템 인자(systemic factor)와 반복적인 관절의 사용이나 부상 등과 같은 연골에 제한적으로 작용하는 기계적 인자(local factor or mechanical factor)들이 복합적으로 작용함. ○ 퇴행성관절염에서 관절연골조직의 파괴는 기본적으로 관절연골조직의 항상성 소실에서부터 시작됨. ○ 연골퇴행의 초기 진행 단계에서는 염증성사이토카인 IL-1 beta;과 TNF- alpha;를 포함한 catabolic cytokine의 증가로 인해 연골기질 분해효소인 MMPs(MMP-1, -2, -3, -8, -9, -13)와 aggrecanse의 활성화가 일어남. ○ 연골조직의 파괴는 MMP 등에 의한 연골기질의 분해뿐만 아니라 연골세포의 탈분화(dedifferen-tiation)에 의한 연골기질분자의 합성 감소 역시 관여함. ○ OA의 후기 단계에서는 연골세포의 사멸과 골극(osteophyte) 생성 및 연골 하부의 골밀도 증가(sclerosis)가 수반됨. 4. 퇴행성관절염 시장 동향 ○ 퇴행성관절염은 전 세계 인구의 약 10~15 #37;, 국내 성인 인구의 31 #37;가 증상을 갖고 있는 대표적인 퇴행성질환임. ○ 퇴행성관절염 환자 수는 인간 수명 연장과 인구 고령화로 세계 퇴행성관절염 환자 수는 지속적으로 증가하고 있음(그림 2 3). ○ 2010년 306억 달러에서 연평균 3 #37;로 성장하여 2018년 406억 달러 규모의 시장을 형성할 것으로 전망됨(표 1). ―진통소염제와 히알루론산 치료제의 시장규모는 242억 달러이며(2018년), 인공관절은 164억 달러임(2018년). ○ 퇴행성관절염 치료제 개발 동향(연구성과실용화진흥원, 2015) ―퇴행성관절염 치료를 위해 개발 중인 제품은 22개(의약품 19개, 의료기기 3개)가 있음. ―의약품에서 임상 2상 단계의 제품은 13개로 전체의 69 #37;에 해당하는 큰 비중을 차지하고 있으며 임상 3상 3개(16 #37;), 임상 1상 2개(10 #37;), 전임상 1개(5 #37;)가 개발 중임. ―의료기기 제품은 3개로 모두 임상 단계에 있음. ―기존에 출시된 퇴행성관절염 치료 제품은 심혈관계 부작용, 짧은 반감기, 낮은 치료 효과 등의 단점이 있어 이를 개선한 제품 개발이 활발히 진행 중임. 1) 진통소염제: 심혈관계의 부작용이 적은 제품과 천연물을 이용한 제품 개발 중심 2) 히알루론산 치료제: 기존 제품보다 체내의 높은 반감기를 가지는 가교결합 성분의 제품 개발 중심 3) 세포 치료제: 기존의 자가세포 치료제는 상업화에 실패하였고 줄기세포 치료제가 출시되었으나 최근 비수술 주사 투여 방식의 유전자 세포 치료제인 티슈진이 개발되어 관심을 받고 있음 4) 인공무릎관절: 금속, 고분자, 세라믹 소재의 경우 인체 알레르기 반응을 나타내고 마모로 인해 수명이 짧아 이를 극복하기 위해 티타늄 특수 코팅 소재가 개발 중임 5. 퇴행성관절염 연구 동향 ○ 퇴행성관절염의 제어를 위해 많은 연구와 노력이 있어왔지만 아직 그 병리적 원인이나 근본적인 치료 방법이 개발되지 않고 있음. ○ 현재까지는 수술적 방법 외에는 항염증제 등을 통한 통증 완화 등에 그치고 있으며 연골보호제(히알루론산, 글루코사민, 콘드로이틴) 등이 개발되었으나 이들은 세포 보호, 충격 완화, 연골 영양공급, 연골 대사 보강에는 효과가 있으나, 세포 및 조직의 퇴행과 연골 생성 촉진 및 재생 유도 등에는 그 효과가 미흡함. ○ 세포 및 조직공학적 치료법은 연골 전구세포 및 다량의 건강한 연골세포를 획득하는 것이 필수적이므로 세포증식 과정에 수반되는 연골세포의 탈분화의 억제와 효율적인 재분화의 유도 기술 등이 필요함. ○ 유전자를 이용한 유전자치료법은 유전자 이식 기술의 부족 그리고 이식된 유전자의 활성 감소 등 아직 해결해야 할 문제점들이 많음. ○ 따라서 연골퇴행에 대한 분자적 조절 메커니즘에 대한 연구는 퇴행성관절염 등 질병의 병리적 유발 원인의 이해뿐만 아니라 이를 제어하기 위한 새로운 표적의 확립에 매우 중요할 것으로 사료됨. ○ 연골퇴행에 대한 분자적 조절 메커니즘에 대한 최근 연구는 히프투 알파(HIF-2 alpha;)(그림 4)와 ZIP8(그림 5) 그리고 ERR gamma;(그림 6) 등이 있음. HIF-2 alpha;는 연골퇴행을 유발하는 다양한 인자들을 직접 조절하여 퇴행성관절염을 유발하며, 퇴행연골조직에서는 아연 이온을 세포 내로 수송하는 단백질(ZIP8)이 많이 생성되고 이로 인한 연골세포 내 아연 이온의 유입으로 아연 의존성 전사인자인 MTF1이 활성화되어 연골기질 분해효소(MMP 및 ADAMTS)의 발현을 직접적으로 유도함으로써 퇴행성관절염이 유도됨. 또한 미토콘드리아 energy metabolism 조절자로 잘 알려진 nuclear receptor ERR gamma;는 MMPs을 직접적으로 조절하여 퇴행성관절염을 유발시킴. 6. 결론 연골조직이 점진적이고 비가역적으로 닳아 없어짐으로써 삶의 질을 떨어뜨리는 퇴행성관절염은 고령화사회의 사회경제적으로 큰 문제를 야기함. 따라서 연골퇴행을 억제하고 재생 효과를 갖는 제어제의 개발은 퇴행성관절염의 치료제 개발로 이어져 건강한 노화와 삶의 질 향상을 이루고, 고령화사회의 문제점 해결과 막대한 부가가치의 창출로 이어질 것임. 퇴행성관절염은 단순한 wear tear process가 아닌 whole joint disorder로서 전체 조직 간의 metabolic pathway/biochemical pathway의 분자생물학적 기전을 규명한다면, 연골퇴행과 퇴행성관절염의 전체적인 병인 기전을 밝힐 수 있어 결과적으로 퇴행성관절염을 극복할 수 있을 것으로 기대됨. |
