| 초록 |
1.분석자 서문 희귀질환의 하나인 리소좀 축적 질환(Lysosomal storage disorders: LSDs)은 리소좀의 항상성 유지에 관련된 여러 양상에 수반되는 단백질들을 인코딩하는 유전자 결손으로 발생하는 선천성대사질환이다. 지난 수십 년간 리소좀 축적 질환은 약물 개발이 어려운 표적이고, 이들 질환의 발생이 너무 적은 것이 주요 제약 기업들이 개발을 꺼려 하는 주요한 이유로 제기되었다. 그러나 리소좀 축적 질환의 하나인 1형 고셔병(Gaucher disease)에 대한 효소대체요법이 최초로 상업적 생물학 요법으로 개발이 된 것과 규제 기관들이 해당 치료법에 인센티브를 부여하기로 결정했고, 리소좀 축적 질환을 표적으로 삼는 약물의 개발에 대한 기업들의 관심이 높아지게 되었다. 또한 여러 어려움들에 직면하고 있지만 여전히 리소좀 축적 질환에 대한 여러 치료 전략이 개발되고 있으며, 많은 약물들이 임상시험 및 전임상시험을 거치고 있다. 본 분석에서는 리소좀 축적 질환에 대해 살펴보고 이 질환을 타깃으로 한 치료 전략 및 현재까지의 임상, 전임상 결과를 요약하였다. 2. 목차 1.서론 2. 리소좀 3. 리소좀 축적 질환(LSDs) 4. LSDs의 임상적 징후 5. The diagnostic odyssey 5.1. 진단, 예방 그리고 스크리닝 6. 치료 접근 방법 6.1. LSDs 치료 역사 6.2. 질병특이적 치료법: 생물학적 6.3. 질병특이적 치료법: small molecules 6.4. 질병 비특이적 치료법: small molecules 7. 치료 과정상의 고려사항 7.1. 복합적 병적 상태(multimorbidity) 7.2. Polypharmacology 7.3. 임상시험 디자인: 종료점 7.4. Drug repurposing 8. 전망 및 국내동향 LSDs 치료제 개발 분야는 엄청난 연구 자본이 투자되었지만 효과적인 치료제가 전무한 여러 신경퇴행성질환과는 달리 과거 20여 년간 유례없는 큰 성장을 이루었다. 치료법도 매우 다양해져서 두 SRT와 2016년 최초의 샤페론 요법 또한 승인되었고 유전자 타깃 접근법 또한 빠르게 성장하고 있다. LSDs 치료 과정상의 도전과 성공은 여러 다른 희귀질환에 적용해볼 수가 있으며, 왜 희귀질환을 연구해야 하는지 중요한 메시지를 줄 수가 있다. 국내에서도 현재 LSDs를 치료하기 위한 많은 노력을 기울이고 있다. 특히, 고셔병은 2017년 국내에 53가족에서 60여명의 고셔병 환자가 보고되었고, Fabry disease의 경우 100여명의 환자만이 보고되었는데, 이러한 질환을 극복하기 위한 최적의 방법을 찾고자 2017년 처음으로 심포지엄이 서울에서 개최되었다. (2017 GOALS (Grasp the Optimal Approach to LSD with Shire)) References 1. Platt FM. Emptying the stores: lysosomal diseases and therapeutic strategies. Nat Rev Drug Discov. 17(2):133-150 (2018). 2. Cox, T. M. Cachon-Gonzalez, M. B. The cellular pathology of lysosomal diseases. J. Pathol. 226, 241 ndash;254 (2012). 3. Ballabio, A. Gieselmann, V. Lysosomal disorders: from storage to cellular damage. Biochim. Biophys.Acta 1793, 684 ndash;696 (2009). 4. Pastores, G. M., Torres, P. A. Zeng, B. J. Animal models for lysosomal storage disorders. Biochem. Biokhimiia 78, 721 ndash;725 (2013). 5. Brady, R. O. Enzyme replacement for lysosomal diseases. Annu. Rev. Med. 57, 283 ndash;296 (2006). This is a review by the pioneer Brady describing the development of ERT for LSDs. 6. Settembre, C., Fraldi, A., Medina, D. L. Ballabio, A. Signals from the lysosome: a control centre for cellular clearance and energy metabolism. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 14, 283 ndash;296 (2013). 7. Settembre, C. et al. TFEB links autophagy to lysosomal biogenesis. Science 332, 1429 ndash;1433 (2011). 8. Mansueto, G. et al. Transcription factor EB controls metabolic flexibility during exercise.Cell. Metab. 25,182 ndash;196 (2017). 9. Schwake, M., Schroder, B. Saftig, P. Lysosomal membrane proteins and their central role in physiology. Traffic 14, 739 ndash;748 (2013). 10. Settembre, C. Ballabio, A. Lysosomal adaptation: how the lysosome responds to external cues. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 6, a016907 (2014). ※ 이 자료의 분석은 University of Cambridge의 손성민님께서 수고해주셨습니다. |
