| 초록 |
1.분석자 서문 암세포는 줄기세포 자가재생, 종양 성장, 체내 확산,치료에 대한 내성 등의 다양한 세포 외 신호를 적극 활용한다. Wing/Int-1(Wnt) 리간드와 관련 신호전달 체계는 이러한 과정 대부분에 관여하고 이는 치료 개발의 기회가 된다. Wnt/PCP 신호 경로는 Wnt 신호 중에서 가장 최근에 알려진 세부신호경로로서 암 단계의 초기 및 후기 단계에서 중요한 기능을 한다. 이 논문에서는 Wnt/PCP 신호에 관한 최신지견들을 정리하고, 미해결된 의문점이나 암 발생과 연관된 Wnt/PCP 신호의 역할에 관한 믿을 만한 연구 결과들을 다루고자 한다. 현재 항암제 개발에 있어 Wnt 신호를 타깃으로 한 가장 효과적인 전략을 제시함으로써, Wnt 신호의 역할에 대해 고찰해볼 수 있는 기회가 될 것 이라 판단된다. 2. 목차 1. 개요 1.1. Wnt 신호전달 경로 1.2. 진화적으로 보존된 PCP 1.3. B-catenin 비의존성 Wnt 신호 경로인 Wnt/PCP 1.4. 암에서의 Wnt/PCP 신호전달의 탈규제화 1.5. 숙주와 종양의 상호작용에서의 Wnt/ PCP 신호전달 1.6. 치료에 대한 내성을 보이는 Wnt/PCP 신호전달 2. 결론 Wnt/PCP 탈규제화가 종양 발생에 어떻게 기여하는지에 대한 이해가 증가함에도 불구하고 여전히 많은 궁금증이 남아있다. 특히, 이 경로를 구성하는 많은 구성요소의 기능은 분자 및 세포 수준 모두에서 잘 이해되지 않고 있다. Wnt-5a는 암에서 가장 많이 연구된 Wnt/PCP 리간드이다 그러나 Wnt-2, -7, -11과 같이 잘 알려지지 않은 리간드들 역시 종양 형성의 여러 단계에서 중요한 역할을 하기 때문에 더 많이 연구되어야 한다. 또한 Wnt/PCP 구성 성분들의 발현 증가는 빈번한 예후와 약물내성과 관련이 있는 반면, Wnt-5a가 종양억제인자 또는 TGF-?와 유사하게 전이촉진인자로 작용하는지에 대한 상반되는 결론을 이끌어내는 역 상관관계가 보고되고 있다. 혼란을 더욱 가중시키는 Wnt-5a와 PTK7과 같은 수용체는 비정형적 또는 정형적인 Wnt 신호 경로를 모두 활성화시키는 이중적인 능력을 가지고 있다. 마지막으로, Wnt/PCP 신호에 의한 정형적인 Wnt 경로 억제는 더욱 복잡하다. 따라서 Wnt/PCP 조절의 분자 기전을 더 잘 분석하기 위해서는 더 많은 연구를 요하며, 이는 세포 표면의 수용체 구성요소에 따라 다양하다. 암에서의 Wnt/PCP 신호전달의 중요성을 입증하는 많은 증거들을 볼 때, 이 신호전달은 새로운 치료법으로서 매우 중요한 타깃으로 간주된다. 여러 가지 방법들을 통해서 현재 신호전달을 억제하거나 활성화시킬 수 있는 화학물질 또는 항체 기반 화합물을 사용하여 연구되고 있으며 진행 중인 임상시험이 증가되고 있다. 그러나 이러한 치료법의 개발은 세포 및 조직에서 신호전달의 활성화 또는 억제를 모니터할 수 있는 신뢰할 수 있는 바이오마커를 동정하는 것이 더욱 효과적일 것이다. 그 예로, PRICKLE1과 VANGL1의 돌연변이는 최근 백혈병과 편평세포암종에서 확인되었다. 흥미롭게도, 이들의 돌연변이는 단백질과 단백질 상호작용에서 중요한 기능을 한다. 그러나 이러한 발견들의 관련성은 기능적 및 임상적 수준에서 다루어져야 할 것이다. 암이 진행되는 동안 Wnt/PCP 분자는 Akt 및 Fyn/Stat와 같이 Wnt 신호전달과 비전형적인 신호전달 경로를 활성화시킬 수 있다. Wnt/PCP 신호전달에 의한 이러한 신호 분자의 강제강탈(Hijacking)은 암세포 조직으로의 침투나 화학요법에 대한 저항성을 좀 더 증가시킨다. 가용 약물로 Akt 또는 Fyn을 억제하면 특정 암에서 Wnt/PCP 탈규제화와 싸울 수 있는 잠재적인 방법이 될 수 있다. 결론적으로 Wnt/PCP 경로에 대한 치료법이 암 치료에 있어 흥미로운 수단을 제시할 것이라고 믿는다. References 1. Daulat AM, Borg JP. Wnt/Planar Cell Polarity Signaling: New Opportunities for Cancer Treatment. Trends in cancer 2017; 3: 113-125. 2. Nusse R, Varmus H. Three decades of Wnts: a personal perspective on how a scientific field developed. The EMBO journal 2012; 31: 2670-2684. 3. Tsukamoto AS, Grosschedl R, Guzman RC, Parslow T, Varmus HE. Expression of the int-1 gene in transgenic mice is associated with mammary gland hyperplasia and adenocarcinomas in male and female mice. Cell 1988; 55: 619-625. 4. Gubb D, Garcia-Bellido A. A genetic analysis of the determination of cuticular polarity during development in Drosophila melanogaster. Journal of embryology and experimental morphology 1982; 68: 37-57. 5. Narimatsu M, Bose R, Pye M, Zhang L, Miller B, Ching P et al. Regulation of planar cell polarity by Smurf ubiquitin ligases. Cell 2009; 137: 295-307. 6. Ezan J, Montcouquiol M. Revisiting planar cell polarity in the inner ear. Seminars in cell developmental biology 2013; 24: 499-506. 7. Zallen JA. Planar polarity and tissue morphogenesis. Cell 2007; 129: 1051-1063. 8. Martinez S, Scerbo P, Giordano M, Daulat AM, Lhoumeau AC, Thome V et al. The PTK7 and ROR2 Protein Receptors Interact in the Vertebrate WNT/Planar Cell Polarity (PCP) Pathway. The Journal of biological chemistry 2015; 290: 30562-30572. 9. Angers S, Moon RT. Proximal events in Wnt signal transduction. Nature reviews Molecular cell biology 2009; 10: 468-477. 10. Cheng R, Sun B, Liu Z, Zhao X, Qi L, Li Y et al. Wnt5a suppresses colon cancer by inhibiting cell proliferation and epithelial-mesenchymal transition. Journal of cellular physiology 2014; 229: 1908-1917. ※ 이 자료의 분석은 가천대학교의 김혜연님께서 수고해주셨습니다. |
