| 초록 |
□ 연구개요 본 연구에서는 X-선 결정구조 규명을 통해 건선 치료용 항체의약품 4종 (ixekizumab, secukinumab, bimekizumab, brodalumab)과 타깃단백질 (IL-17A, IL-17F, IL-17RA)와의 상호작용에 대한 이해수준을 높여서 각 항체들의 정확한 작동기작 (mechanism of action)과 타깃 선택성에 대한 구조적 근거를 마련함을 일차적 목표로 함. 또한, 구조에 기반하여 기존 항체보다 더 강한 결합력을 갖거나 아니면 거의 비슷한 결합력을 갖지만 특허를 피해갈 수 있는 정보를 확보하고 저분자 형태의 새로운 건선 치료제 개발에 도움이 되고자 함. □ 연구 목표대비 연구결과 - IL-17A homodimer에만 선택적으로 결합하는 ixekizumab과 human IL-17A와의 결합구조 규명함. - IL-17A homodimer, IL-17F homodimer, IL-17A/F heterodimer에 모두 결합하는 bimekizumab과 IL-17A와의 결합구조 규명함. - IL-17A homodimer, IL-17F homodimer, IL-17A/F heterodimer에 모두 결합하는 bimekizumab과 IL-17F와의 결합구조 규명함. 위의 구조 규명을 통해 항체와 타깃단백질 결합에 중요한 역할을 하는 잔기의 확인하였고 건선 치료제로 개발된 항체들의 정확한 작동기작에 대한 이해를 높일 수 있었음. □ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과 (연구개발결과의 중요성) - 구조 연구를 통해 얻은 정보들은 결합친화력 또는 선택성을 최적화시키는 protein engineering을 위한 필수적 정보들을 제공함. bimekizumab이 IL-17A와 IL-17F를 동시에 차단하는 것처럼, 때로는 antibody에 의해 유사 타깃들의 broad neutralization이 필요한 경우도 있으므로 특이성을 낮추기 위해서는 유사 타깃들의 구조적 특징을 이용한 antibody engineering이 필수적임. 본 연구에서 구축된 방법은 항체 치료제 발굴을 위한 구조기반 protein engineering의 효과적인 플랫폼을 제공할 수 있음. - IL-17 차단 방식의 건선 치료용 항체 발굴을 위한 구조기반 단백질 공학 (protein engineering) 의 효과적인 플랫폼을 제공할 수 있음. 그리고 신규 IL-17 항체 발굴 시 본 연구에서 구축된 방법을 통한 구조 규명으로 항원-항체 상호작용에 대한 구체적 정보는 특허 출원시 견고한 claim을 제시할 수 있음. - 타깃의 paratope는 단백질-단백질 상호작용을 저해하는 저분자 결합을 위한 “hot spot”이 될 수 있으므로 fragment-based drug discovery 등을 적용하여 저분자 건선 치료제 발굴의 시발점을 마련하고자 함. (출처 : 연구결과 요약문 2p) |
