| 초록 |
고혈압 치료제 등으로 사용하는 비선택적 베타 차단제인 프로프라놀롤은 간의 초회통과 효과가 큰 약물로, 간질환 환자에서 약동학적 특성이 다를 것으로 예상되므로, 간장애 환자에서 계량약리학적 접근방법을 활용한 프로프라놀롤의 집단약동학적 모델을 구축하고 시뮬레이션을 통해 간질환 환자에서 적정 용량을 제시하고자 이번 연구를 실시하였다. 또한, 국내외 계량약리학 적용 현황 및 관련 규정 분석을 통하여 의약품 평가시에 계량약리학을 활성화하기 위한 기반을 마련하고자 하였다. 비선형 혼합효과 모형을 이용하여 프로프라놀롤의 집단약동학 모델을 구축하였으며, 약동학 파라미터의 추정은 first-order conditional estimation 방법을 이용하였다. 프로프라놀롤의 간초회통과효과를 설명할 수 있는 기본 모델을 수립 후 개체간 차이를 설명하기 위한 공변량 스크리닝을 통해 혈소판 수치와 체중을 유효한 공변량으로 반영하여 최종 모델을 구축하였다. 간기능 저하자에서 혈소판 수치가 감소하였으며, 정상 수치 기준인 150,000/mm 3 을 기준으로 정상인과 간기능 저하자를 구분하였다. 최종 모델에서 간기능 저하자에서는 프로프라놀롤의 청소율(CL)과 분포용적(Vd)이 감소하였으며 4-OH-프로프라놀롤은 대사속도 상수(Km)와 청소율(CLm)이 증가하였다. 간경화 환자에서 프로프라놀롤의 생체이용률이 증가함에 따라 정상인에 비해 높은 혈중 농도를 나타내는 것으로 설명된다. VPC 및 bootstrap을 실시하여 구축된 모델의 예측값이 관측값을 잘 반영하는지에 대해 검증하였으며, 간질환 환자에 대해 용량 조절 필요성을 검토하기 위해 검증된 모델에 대해 간기능 지표인 혈소판 수치를 기준으로 정상인(≥150,000/mm 3 )과 간손상 환자군( 3 )으로 나누어 간손상 환자군에서의 약물동태학 파라미터와 혈중농도를 시뮬레이션 하였다. 시뮬레이션 결과 간손상 환자군에서는 정상인에 비해 프로프라놀롤의 AUC 가 1.3배, C max 가 1.4배 증가하였다. 정상인의 40mg bid 복용량과 동등한 프로프라놀롤의 노출을 얻기 위해서는 간기능 저하자에서 30mg bid용량이 적절한 것으로 예측되었다. 산업계 및 학계에서는 계량약리학의 연구가 폭넓게 진행되고 있으며 이미 선진국에서는 계량약리학이 의약품 허가심사 및 개발에 널리 활용되고 있다. 특히 노출-반응에 따른 의약품의 안전성과 유효성 평가와 특수환자군에서의 용량 설정, 심혈관계 부작용 모니터링 등에 계량약리학적 평가와 이를 뒷받침하는 모델링 자료들이 의약품 심사자료로 제출되고 있다. 계량약리학의 활성화 방안 마련을 위해, 이번 연구를 통해 의약품 심사자를 대상으로 계량약리학에 대한 이해 및 자료의 평가 역량 강화를 위해서 6회에 걸친 계량약리학 워크숍을 개최하였으며 희귀질환 의약품 개발에서 계량약리학의 활용과 적용 방안을 논의하는 희귀질환 워크숍을 개최하였다. 또한 미국 FDA-식약처간 계량약리학 간담회를 개최하여 해외 규제기관과의 공조적 네트워크 구축 및 선진국의 정책 및 규제방향에 대한 논의의 기회를 마련하였다. 앞으로도 지속적인 워크숍이나 연수교육 등을 통해 꾸준히 계량약리학에 대한 이해의 폭을 넓혀 나갈수 있는록 교육의 기회를 제공하는 것이 필요하며, 식약처 내의 계량약리학 분야 전문가를 양성하는 등 자체 연구 역량을 키우는 것도 중요하다고 판단된다. 또한 식약처에서 계량약리학 연구 결과를 통해 의약품 허가 심사를 위한 과학적 근거 제공으로 연결될 수 있도록 하기 위한 내부의 시스템 구축이 필요할 것으로 사료된다. (출처:국문 요약문 p.3) |
