| 초록 |
1. 분석자서문 G-단백질 결합 수용체(G-protein-coupled receptors, GPCRs)는 단백질 및 프로테아제(proteases)에서 펩타이드, 대사산물, 신경전달물질 및 이온에 이르기까지 다양한 크기와 범위의 리간드에 의하여 활성화된다. 이들은 인체의 모든 세포에서 발현되며 세포의 생리학적 반응 및 항상성 유지에 중요한 역할을 담당하고 있다. 따라서 GPCR을 표적으로 하는 리간드의 개발이 약물 개발에서 상당히 효과적인 전략이 될 수 있다. GPCR을 표적으로 하는 약물의 개발은 암, 면역 및 염증 질환, 신경계 및 대사성 질환을 비롯한 광범위한 질병 전반에 걸쳐 적용할 수 있다. 본 분석물에서는 GPCR을 표적으로 하는 항체 기반 치료제의 진전 및 극복 가능한 기술 장벽들에 대하여 논의하고 CCR4(C-C chemokine receptor type 4), CCR5 및 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드(gene-related peptide CGRP)를 표적으로 하는 항체 치료제의 임상 사례를 소개하고자 한다. 2.목차 1. 서론 2. 항체 치료제 개발의 필요성 3. 치료 기회 3.1. 암에서의 GPCR 3.2. 염증에서의 GPCR 3.3. 대사질환에서의 GPCR 4. 항원 포맷(Antigen format)에 대한 도전과 해결책 4.1. 정제된 수용체(Purified receptor) 4.2. 계면활성제의 대안 4.3. 전체 세포(Whole cells) 4.4. 기타 항원 공급원 5. 항체 발견 기술 6. 현재 시장에 출시 임박 단계의 GPCR 항체들 7. 사례 연구: CCR4 8. 사례 연구: CCR5 9. 사례 연구: CGRP 10. 향후 방향 10.1. 항체-약물 접합체 (Antibody ndash;drug conjugates., ADCs) 10.2. 이중 특이적 항체(Bispecific antibodies) 10.3. 혈관 뇌 장벽(Blood ndash;brain barrier) 10.4. 단일 도메인 항체와 대체 스캐케폴드 11. 결론 및 분석자 전망 지금까지의 약물 개발은 주로 소분자 약물을 개발하고 이를 임상에 응용하는 데 초점이 맞추어져 있었으나 소분자 약물에 대한 내성 발생, 비특이적 결합으로 인한 오프 타깃 이펙트의 발생 및 세포독성 등으로 인한 임상 치료의 최소화로 인하여 점차적으로 상대적으로 특이성, 안정성 및 안전성이 높은 GPCR을 표적으로 하는 항체 개발의 필요성이 점차적으로 부각되고 있다. 실제로, 2010년에는 15개의 GPCR 표적 mAb가 개발 중에 있었으나 현재 2017년에는 개발 중이거나 출시를 코앞에 둔 항체들의 수가 70여 개 이상으로 크게 확대되었다. 최근 종양학에 대한 다양한 기초연구들을 통하여 GPCR이 면역종양학에 어떠한 영향을 미치는지에 대한 우리의 이해가 크게 향상되어, 이들 기초연구를 응용해 더욱 전략적인 mAb 개발법을 수립할 수 있게 되었다. 또한 GPCR 표적 mAb를 이용하여 이중 특이적 항체나 ADCs와 같은 차세대 단백질 치료법을 위한 개발 적용법 역시 급속한 기세로 성장하고 있다. 순도 높은 GPCR의 결정을 얻는 방법이 아직까지 잘 확립되어 있지 않고 비특이적 항원이 생산될 경우 면역원성을 촉진시키는 등 여전히 많은 기술적 장애가 존재하기는 하지만 수용체를 과발현시키는 방법이나 돌연변이의 유발을 통한 수용체 안정성의 강화와 같은 방법들을 통하여 점차적으로 이 문제들을 극복하려는 노력들이 끊임없이 이루어지고 있다. 우리나라에서도 한국과학기술연구원, 한국생명공학연구원 및 유한양행을 비롯한 여러 연구단체들과 대학연구기관들에서 mAb 치료제가 개발되고 있다. 단클론항체에 대한 연구는 주로 면역성 질환과 암 관련 질환의 진단이나 치료제가 주류를 이루고 있으며 이를 가장 주도적으로 이끌고 있는 나라는 미국이다. 미국과 비교하면 아직까지 국내의 기술은 상당히 뒤쳐진 것이 사실이기는 하지만, 향후 시장의 확장성을 고려하면 충분한 노력과 투자를 지속해야 할 필요성이 있다. GPCR을 표적으로 하는 mAb의 개발은 바이오의약품으로서 고부가가치를 갖는 물질이다. 따라서 그 효율과 안전성을 높이는 데 지속적인 노력이 필요하다. References 1. Calebiro, D. et al. Persistent cAMP-signals triggered by internalized G?protein-coupled receptor. PLoS Biol. 7, e1000172 (2009). 2. Krishnan, A., Nijmeijer, S., de Graaf, C. SchiOth, H. B. Classification, nomenclature and structural aspects of adhesion GPCRs. Handb. Exp. Pharmacol. 234, 15 ndash;41 (2016). 3. Koglin, M. Hutchings, C. J. Targeting G proteincoupled receptors with biologics for therapeutic use mdash; part 2. BioProcess Int. 12, 62 ndash;65 (2014). 4. O rsquo;Hayre, M. et al. The emerging mutational landscape of G proteins and G?protein-coupled receptors in cancer. Nat. Rev. Cancer 13, 412 ndash;424 (2013). 5. Ghanemi, A. Targeting G protein coupled receptor pathways as emerging molecule therapies. Saudi Pharm. J. 23, 115 ndash;129 (2015). 6. Martin, C. B. et al. The thrombin receptor, PAR?1, causes transformation by activation of Rho-mediated signaling pathways. Oncogene 20, 1953 ndash;1963 (2001). 7. Willier, S., Butt, E. Grunewald, T. G. Lysophosphatidic acid (LPA) signalling in cell migration and cancer invasion: a focussed review and analysis of LPA receptor gene expression on the basis of more than 1700 cancer microarrays. Biol. Cell 105, 317 ndash;333 (2013). 8. Highfill, S. L. et al. Disruption of CXCR2?mediated MDSC tumor trafficking enhances anti?PD1 efficacy. Sci. Transl Med. 6, 237ra67 (2014). 9. Ziegler, J. et al. ELTD1, an effective anti-angiogenic target for gliomas: preclinical assessment in mouse GL261 and human G55 xenograft glioma models. Neuro Oncol. 19, 175 ndash;185 (2017). 10. Wang, Y. et al. Multifunctional antibodies antibody agonists targeting glucagon-like-peptide?1, glucagon and glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptors. Angew. Chem. Int. Ed. 55, 12475 ndash;12478 (2016). ※ 이 자료의 분석은 전남대학교의 김혜은님께서 수고해주셨습니다. |
