| 초록 |
1.분석자 서문 골수(bone marrow, BM) niche는 중간엽(mesenchymal)과 조혈조직(hematopoietic) 기원의 여러 세포를 포함하고 있으며 조혈 줄기세포(hematopoietic stem cell)를 유지하기 위한 독특한 미세환경을 가지고 있다. 림프(lymphoid)의 발달을 지원하는 일차림프기관으로서의 역할 이외에 골수는 미경험 T세포(naIve t cell)와 기억 T세포, 형질세포(plasma cell)를 포함하는 다양한 성숙한 림프계 세포를 관리하고 있으며 또한 단핵구(monocyte)/대식세포(macrophage) 그리고 호중구(neutrophil)와 같은 성숙한 골수성 세포를 가지고 있다. 이는 백혈병(leukemia)의 발병과 진행 조절에 매우 중요한 역할을 한다. 골수 niche는 종양 세포의 증식(proliferation)과 생존(survival)을 촉진하는 신호를 제공함으로써 종양의 콜로니 형성(tumor cell colonization)에 유리한 환경을 제공한다. 암 줄기세포(cancer stem cell, CSC)는 종양의 기원이 되는 조직의 정상적인 부분의 표현형(phenotype)과 기능적(function) 특성을 가지면서 자기재생(self-renew)과 분화(differentiation)가 가능하고 종양을 형성할 수 있다. 암 줄기세포는 종양의 대부분의 세포들과는 면역학적으로 다른 양상을 띠며 다양한 기전을 통해 면역반응을 억제하는 복잡한 전략을 발달시켰다. 이러한 기전에는 용해성 인자의 분비와 암 면역 회피와 관련된 물질을 과발현시키는 방법 등이 있다. 여기서는 면역학적 골수 niche에 대한 최신의 연구 결과와 현재와 미래의 백혈병 암 줄기세포를 표적으로 하는 면역치료법의 전략과 임상에서의 치료 내성(therapeutic resistance)에 대한 극복에 대해 논한다[1]. 2. 목차 1. 서론 2. 골수의 면역 미세환경(micro-environment) 3. 백혈병 줄기세포(LSCs)의 면역 표현형과 기능적 특징 4. 치료 내성을 극복하기 위한 LSC 관련 항원의 표적화 5. 결론 AML의 발달이 정상 조혈 계통을 되풀이한다는 최초의 개념적 틀은 AML의 복잡한 생물학을 지나치게 단순화한 것일 수 있다. LSCs는 사실 하나 이상의 세포군에 있으며 이들의 기능적 이질성과 놀랄 만한 가소성이 점점 더 인식되고 있다. IFN- gamma;와 같은 염증성사이토카인과 CD27을 통한 신호전달이 LSCs의 확장을 유도할 수 있다. 면역 골수 niche에 대한 깊은 이해는 LSCs를 표적으로 하는 면역치료법의 개발에 더욱더 정보를 제공하고 지원하게 될 것이다. LSC 특이적인 분자 후보를 표적으로 하는 단일클론 항체와 T세포 기반 접근법은 고무적인 결과와 함께 임상 개발 중에 있다. 화학요법에 의한 LSC 세포들의 진화 및 복잡성 증가를 피하기 위해 화학요법과 동시에 혹은 그 전에 기존 치료법과 함께 LSC를 겨냥한 치료가 제공돼야 한다는 것을 생각할 수 있다. 최근의 연구에서 재발 시 LSC 빈도가 10에서 100배까지 증가하는 것을 AML의 환자의 진단 시 시료와 기존 화학요법 이후 재발 시료를 사용하여 보여주었다. 또한 LSC를 겨냥한 치료의 치료적 가능성이 재발 위험이 높은 AML 환자를 대상으로 동종 이형성 조혈 줄기세포 이식 이후 세팅에서 연구되었다. 예를 들어, AML 환자에서 이식 후 80일부터 비정상적인 hedgehog 신호와 LSC 생존 그리고 AML 확장을 막기 위하여 hedgehog 신호 경로에 대한 저분자 억제제인 PF-04449913의 투여가 계속 이어지고 있다(clinicaltrials.gov Identifier: 01841333). LSCs에 대한 생물학적 이해 향상은 치료목적으로 LSC 세포군에 대한 더욱 특이적인 표적화를 가능하게 할 것이다. 해결해야 할 문제에는 환자 샘플에서 치료 전후에 LSCs를 확인하고 정량화할 수 있는 면역표현형적 시약과 기술을 포함하는 분석 도구를 개발하는 것이다. 새로운 LSC 표적 치료법의 설계에 대한 원리와 고려사항들이 현재 정의되고 있다. 반응 비율보다는 환자의 생존과 같은 반응을 평가하기 위한 새로운 기준이 LSC를 겨냥한 치료법을 평가하기 위해 필요할 것이다. 반응 비율과 같은 값들은 암 덩어리의 작은 부분을 표적으로 하는 치료에 의해서는 증가하지 않을 수 있다. LSCs를 제거하기 위해서 항원 표적을 찾고 쫓는 연구가 활발할지라도 이러한 접근법의 효능이 아직 알려지지 않았으며 LSC의 표현형의 상대적 가소성에 제한을 받을 수 있다. 많은 부분이 알려지지 않았지만 현재까지의 전임상 및 임상 연구들에서 LSC를 표적으로 하는 치료가 궁극적으로 혈액학적 악성종양 환자들에게 치료 가능성을 제시해주고 있다. References 1. Tasian, S.K., M. Bornhauser, and S. Rutella, Targeting Leukemia Stem Cells in the Bone Marrow Niche. Biomedicines, 2018. 6(1). 2. Burnett, A.K., et al., Identification of patients with acute myeloblastic leukemia who benefit from the addition of gemtuzumab ozogamicin: results of the MRC AML15 trial. J Clin Oncol, 2011. 29(4): p. 369-77. 3. Cooper, T.M., et al., AAML03P1, a pilot study of the safety of gemtuzumab ozogamicin in combination with chemotherapy for newly diagnosed childhood acute myeloid leukemia: a report from the Children #39;s Oncology Group. Cancer, 2012. 118(3): p. 761-9. 4. Gamis, A.S., et al., Gemtuzumab ozogamicin in children and adolescents with de novo acute myeloid leukemia improves event-free survival by reducing relapse risk: results from the randomized phase III Children #39;s Oncology Group trial AAML0531. J Clin Oncol, 2014. 32(27): p. 3021-32. 5. He, S.Z., et al., A Phase 1 study of the safety, pharmacokinetics and anti-leukemic activity of the anti-CD123 monoclonal antibody CSL360 in relapsed, refractory or high-risk acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma, 2015. 56(5): p. 1406-15. 6. Frankel, A., et al., Phase I clinical study of diphtheria toxin-interleukin 3 fusion protein in patients with acute myeloid leukemia and myelodysplasia. Leuk Lymphoma, 2008. 49(3): p. 543-53. 7. Li, F., et al., Characterization of SGN-CD123A, A Potent CD123-Directed Antibody-Drug Conjugate for Acute Myeloid Leukemia. Mol Cancer Ther, 2018. 17(2): p. 554-564. 8. Busfield, S.J., et al., Targeting of acute myeloid leukemia in vitro and in vivo with an anti-CD123 mAb engineered for optimal ADCC. Leukemia, 2014. 28(11): p. 2213-21. 9. Kloss, S., et al., Optimization of Human NK Cell |
