| 초록 |
□ 연구개발 목표 및 내용 ◼ 최종 목표 고도 비만 환자의 내장지방/피하지방을 이용하여, 환자 생체 내에 고착화 되어 있는 지방 세포의 구조적, 기능적 분석을 통해 GRIM19 유전자 발현 조절 및 미토콘드리아의 정상적인 기능을 강화하고 갈색지방 분화를 촉진시킴으로써 에너지 소비를 증가시키고, 체중 조절 효과는 물론 면역 기능 향상과 만성 염증 억제 효과에 기여할 수 있는 기전을 확보하여 비만 치료료의 타깃 인자로의 유용성을 규명하고자 함. ◼ 전체 내용 1년차: 비만 모델과 백색지방에서 GRIM19 유전자 주입 및 과발현 모델을 이용한 질환 제어 효과 조사와 환자 복부지방 뱅킹 및 지방 분석 및 분화 유도 2년차: 비만환자 복부지방 세포에서 GRIM19 과발현과 결핍을 유도하여 지방세포 분화 및 미토콘드리아 기능과 갈색지방 표현형 조사 3년차: 비만환자 복부 지방 이식 동물모델에서 GRIM19 과발현과 결핍 유도를 통한 지방세포 분화 및 갈색지방 전환 표현형 조사, GRIM19 발현 유도인자의 효과 조사 4년차: 환자의 fat과 GRIM19 관련 인자 및 염증성 사이토카인과 대식 세포의 상관 관계 분석 □ 연구개발성과 • 3T3-L1 세포에 GRIM19 형질 주입에 의한 백색지방의 갈색지방화를 통한 GRIM19이 갈색 지방의 중요한 인자임을 확인 • 대사이상 마우스에 GRIM19 도입에 의한 비만 제어 효과 및 백색지방의 갈색지방화 확인 • 비만환자의 임상상 확보 및 비만 대사 수술환자 내장지방 및 피하지방 36례 확보하여 목표 달성 • 비만환자의 지방세포에 GRIM19 형질주입에 의한 지방세포의 분화 억제 및 백색지방의 갈색지방화 확인하여 환자세포수준의 검증 • 비만환자의 지방세포에 GRIM19 억제에 의한 백색지방 마커 증가 및 갈색지방 마커 억제 확인을 통해 GRIM19이 갈색지방 유도에 중요한 인자임을 규명 • 비만환자 지방세포에 GRIM19 과발현 상황일 때 미토콘드리아 기능 마커 감소와 GRIM19 결핍일때에 미토콘드리아 기능 마커 감소 확인 • 환자 복부지방 이식 모델에 GRIM19 주입에 의한 백색지방의 갈색지방화 확인 • 환자 복부지방 이식 모델에 GRIM19 과발현에 의한 혈액 지표 개선과 M1 macrophage 감소 및 M2 macrophage 증가 확인 • 비만대사 수술 환자의 복부지방 분석과 임상상의 상관성 분석을 통해 BMI가 높을수록 GRIM19이 감소하고 M1/M2 ratio 증가 확인. 이는 GRIM19이 백색지방의 갈색지방으로의 분화를 돕고 M1 macrophage를 감소시키는 역할을 하는 것과 일치하는 결과 임 • 비만환자의 복부지방조직에서 GRIM19과 M2 macrophage의 양의 상관관계, GRIM19과 BMI는 음의 상관관계임을 확인 하여 환자 지방에서의 GRIM19이 대사이상 치료에 중요한 타깃으로의 가능성을 환자 FAT에서 확인. □ 연구개발성과 활용계획 및 기대 효과 • 백색지방의 갈색지방화의 조절을 통하여 비만을 제어하는 새로운 접근으로, 새로운 비만 치료 타깃으로의 메커니즘 확보를 통한 치료제로의 개발 . • GRIM19 발현 조절을 통한 미토콘드리아 기능 유도 효과의 메커니즘을 통해 미토콘드리아 이상의 다양한 질환에서의 치료효과로 적응증 확대를 위한 연구를 수행할 예정임. • 비만환자의 내장지방과 피하지방의 성향에 따른 임상상의 연관성을 밝힌다면 새로운 진단과 치료를 동시에 할수 있는 ‘테라그노시스’ 기술의 기반을 확보 하게 됨. • 비만 마우스 모델 및 환자 조직 이식 모델을 통한 연구성과를 토대로 실제 비만 환자를 대상으로 한 연구 모델로 약물 전임상 모델에 사용하여 타 연구에 응용 예정임. • 점차 산업화 되고 서구화 되는 시대에 추후 대사질환 환자들이 급증할 것으로 치료제에 대한 수요가 급격히 늘 것이라 예상 되지만, 현재 효과적인 치료제가 없어 임상적인 효능이 입증되지 않은 보조제나 조절제 시장만 확대되고 있음. 본 연구를 통해 비만치료에 대한 효과적인 타깃 분자가 확인 된다면 무분별한 보조제나 조절제 사용을 줄이고 효과적인 치료제를 제시 할수 있음 (출처 : 요약문 2p) |
