| 초록 |
1. 개요 Wnt 신호전달계는 거의 대부분의 조직과 세포의 발달과 재생 과정에 매우 필수적인 역할을 하며, 다양한 종류의 생물종에서 보존되어 있는 매우 중요한 신호전달계이다. 현재까지 다양한 종류의 Wnt 단백질과 수용체, 리간드가 밝혀지고 보고가 되었다. 예를 들면, 포유류에서는 19가지의 Wnt 리간드, 10가지의 Frizzled 수용체, 그리고 다양한 보조수용체가 보고되었다. 현재까지 리간드와 종류와 신호전달의 특성에 따라, 크게 canonical과 non-canonical Wnt 신호 경로, 두 가지의 카테고리로 구분된다. Wnt는 세포 안에서 다양한 기능을 수행하는데, 대표적으로 잘 알려진 것은 세포의 증식, 분화, 사멸, 이동, 생존에 관련된 것들이다. 특별히 줄기세포 분야에서 Wnt 신호전달계의 기능이 많이 연구가 되어, Wnt의 기능이 알려지게 되었다. 최근에는 그 영역이 확장되어, 암의 발생과 증식, 그리고 다양한 염증성질환에 있어서 Wnt의 기능에 대한 연구가 진행되고 있다. 염증성질환 역시, 조직의 손상과 재생과 관련된 부분이 많이 있고, 다양한 면역세포 역시 증식과 분화 등의 과정을 거치기 때문에, 염증반응과 면역반응에 있어서 Wnt가 관여하고 있다는 점은 어느 정도 예상이 되었는데, 최근의 연구로 훨씬 뒷받침되고 있다. Wnt 신호전달계의 canonical 경로의 경우, Wnt 리간드가 Frizzled 수용체와 그의 보조수용체인 LRP5/6에 결합하여 이루어진다. Wnt의 리간드가 결합하지 않은 상태에서는 β-catenin에 대한 지속적인 분해작용으로 그 양이 적게 유지가 되지만, Wnt 리간드에 의한 신호전달이 시작되면, β-catenin 단백질이 안정해지며, 신호전달이 시작되어 세포의 증식과 분화 등이 일어나게 된다. Non-canonical 경로의 경우, Wnt5a 계열과 같은 다른 종류의 Wnt 리간드가 Frizzled/ROR(Retinoic acid-related orphan receptor)/RYK(receptor tyrosine kinase) 복합체를 통해 신호전달을 일으키고, 이는 Wnt/PCP(planar cell polarity) 또는 Wnt/Ca 2+ 과 같은 신호전달 경로를 활성화시켜 세포의 여러 기능에 관여하게 된다. 본 보고서에서는 이와 같이 세포의 여러 기능에 매우 중요한 Wnt 신호전달계가 면역세포의 기능 조절과 여러 질환에 어떠한 영향을 주는지 토의하고자 한다. 2. 선천성 면역세포(Innate immune cells)에서의 Wnt 신호전달 2.1. 대식세포(Macrophage)에서의 Wnt 신호전달 대식세포는 조직의 손상을 복구하는 과정에 깊이 관여하는 것으로 알려져 있다. 그리고 대식세포의 Wnt 리간드나 Wnt 신호전달 물질의 발현 등이 이러한 조직의 재생이나 섬유증(fibrosis)과 깊은 관계가 있다는 보고가 있다. 폐의 허파꽈리에 존재하는 폐포 대식세포(Alverolar macrophages)의 β-catenin은 항상 활성화되어 있었고, 무엇보다 Wnt 신호전달이 약화되어 있는 Lrp5 유전자 결손 마우스의 경우, 폐손상 모델에서의 폐섬유증이 감소되어 있었고, 대식세포에 특이적으로 β-catenin을 억제하자 같은 모델에서 섬유증이 감소가 되었다. 다른 모델에서, Wnt의 리간드의 분비를 조절하는 Wntless 단백질이 대식세포 특이적으로 삭제되었을 때, 심장손상 모델에서 심장의 손상 복구와 심장 기능의 회복이 더 잘 일어난다는 것을 보여주었다. 또한 이는 대식세포가 Wntless가 없을 때, M2형으로 분화가 되어, 항염증과 혈관생성에 도움을 주는 방향으로 기능을 수행하기 때문임을 보고하였다[1, 2]. Non-canonical 경로의 경우, 대식세포에서의 Wnt5a의 발현이 여러 종류의 물질대사와 관련된 염증반응과 연관되어 있다는 보고가 있다. Wnt5a에 의한 염증반응 대식세포의 세포 실험에서 박테리아 감염이 Wnt5a-Frizzed5-Rac1-p65 신호전달과 TLR(toll like receptor)의 반응과 연결됨이 보였다. 그러나 경우에 따라서 Wnt5a가 항염증반응에 관여될 수도 있음이 보였는데, Wnt5a를 처리한 대식세포에서는 염증성 M1형의 분화가 억제되고 M2형의 분화가 증가되었기 때문이다. 이에 대한 정확한 이해를 위해서는 추가적인 연구가 필요하다[2]. 2.2. 수지상세포(Innate lymphoid cells)에서의 Wnt 신호전달 수지상세포는 항원의 표지에 특화된 기능이 있는 선천성 면역세포의 일종이다. 수지상세포는 단지 항원을 표지할 뿐 아니라, 항원에 대응하게 되는 적응 면역세포인 T세포의 기능 분화를 결정하는 매우 중요한 기능을 수행한다. 기존의 수지상세포 자체의 발생과 분화에 대한 연구를 통해 Wnt 신호전달이 중요함이 밝혀졌다. 최근의 연구에서는 수지상세포의 기능에 미치는 Wnt 신호전달 경로의 역할이 보고가 되었다. 수지상세포 특이적으로 β-catenin 유전자를 결손시키게 되면, Th1/Th17의 T세포 반응이 나타나고 항염증 Treg(regulatory T cell) 반응이 감소하는 것이 보였다. 독립적인 다른 연구에서, 수지상세포의 β-catenin에 의한 항염증반응이 IL-10과 비타민A의 신호전달 과정을 조절하여 이루어짐 또한 보고가 되었다. 다른 연구에서는, Wnt3a 리간드를 수지상세포에 처리하자 LPS에 의한 염증반응이 약화되었다[2, 3]. 수지상세포의 Wnt 신호전달의 조절은 전체적인 면역질환과 관련됨이 보였다. 수지상세포 특이적인β-catenin 결손 마우스는, 장염 모델에서 증가된 염증반응으로 인해 생존율이 낮아졌다. 중추신경계의 염증의 경우, 수지상세포 특이적으로 LRP5/6의 유전자가 결손되면, 항염증 사이토카인의 발현이 감소되고 염증성사이토카인의 발현이 증가되어 결국 Th1/Th17 반응을 일으킨다는 보고가 있었다. 이는 자가면역의 중요한 증상 중 하나인데, 자가면역 모델에서 수지상세포 특이적 LRP5/6 유전자 결손 마우스는 자가면역질환에 훨씬 취약해졌다. 한편 종양의 경우, Th1 반응은 항종양 면역반응을 일으키기 때문에, LRT5/6 수지상세포 특이적 결손 마우스는 다양한 종류의 종양 모델에서 더 잘 생존할 수 있었다[2, 3]. Non-canonical Wnt 신호전달의 경우도, canonical과 마찬가지로 수지상세포에서 면역억제의 역할을 하는 것이 보였는데, Wnt 5a 리간드를 처리한 수지상세포는 면역관용(tolerance)적인 특징을 보여주었다. 또한 림프절의 수지상세포 중 B세포와 T세포의 기능에 중요한 여포성(follicular) 수지상세포의 경우, Wnt5a를 발현하고, 이는 림프절의 배중심(germinal center)의 B세포의 생존에 매우 중요하다는 것이 보였다[2, 3]. 이를 종합해볼 때, Wnt 신호전달은 수지상세포에서 면역관용을 일으키는 수지상세포의 형질로의 분화를 일으키며, 이는 T세포의 기능 조절을 통해 항염증 면역반응을 조절한다고 할 수 있다[2, 3]. 3. 적응성 면역세포(Adaptive immune cells)에서의 Wnt 신호전달 3.1. CD4 T세포에서의 Wnt 신호전달 CD4 T세포는 적응성 면역세포의 한 종류로, 분화 가소성(Plasticity)이라는 중요한 특징을 지닌다. 이는, 수지상세포와 같이 항원을 표지하는 세포와의 상호작용을 통해 CD4 T세포가 활성화될 때, 서로 다르거나 상반되는 특징을 지닐 수 있는 다른 종류의 T세포로 분화될 수 있음을 의미한다. 현재 알려진 것으로는, Th1과 Th2 외에 Th17과 Treg와 같은 형태의 CD4 T세포가 있고, 그 외에 B세포의 기능을 돕는 Tfh (follicular T세포)가 있다[2]. Wnt 신호전달이 CD4 T세포의 기능에 어떤 영향을 미치는지 알아보기 위해 많이 사용된 모델로는 TCF-1(T cell factor 1) 유전자 결손 마우스(TCF1 KO)가 있다. TCF-1은 그 이름에서도 알 수 있듯이 T세포의 발달 과정에서부터 중요함이 알려져 있어서 기존의 흉선에서의 T세포의 발달과 선택 분화 등에 대한 연구가 많이 진행되었다. 그러나 TCF-1에 의한 실제 면역반응의 조절에 관해서는 비교적 최근에 알려지기 시작했다. TCF1 KO 마우스는 먼저, 천식 |
